Distribuição do tempo de residência na estrutura de alimentação de uma prensa de comprimidos para diferentes parâmetros de processo usando espectroscopia Raman

A distribuição do tempo de residência (RTD) tornou-se um parâmetro essencial para caracterizar os equipamentos de  farmacêutica em manufatura contínua. Esta tecnologia tem sido implementada em várias linhas de produção em todo o mundo, pois permite a caracterização sob potenciais perturbações dos parâmetros do processo para obter uma estratégia de controle preditivo. Neste trabalho, uma sonda Raman foi integrada para detectar pequenas quantidades de um traçador, alterando muitos parâmetros físicos, como o rendimento, a velocidade das pás do quadro de alimentação e a altura do leito de pó na calha que conecta o liquidificador à prensa de comprimidos. O objetivo deste trabalho foi determinar se um baixo nível do material traçador (1,5% w / w) é detectável em diferentes condições de fabricação. A utilização do HyperFlux ™ PRO Plus do Tornado Spectral System com sua tecnologia High Throughput Virtual Slit (HTVS ™) gerou baixas taxas de sinal-ruído e excelente desempenho prevendo composições de mistura tão baixas quanto 1,5% p / p no quadro de alimentação. Esses resultados indicam a robustez do sistema Tornado Raman ao executar uma extensa avaliação de uma linha de manufatura contínua sustentando o desempenho durante dez dias de aquisição de dados. O trabalho mostrado nesta nota demonstra o valor agregado pela especificidade da tecnologia Raman. Ele também demonstra, em particular, a sensibilidade da tecnologia Tornado em validar a mistura contínua e processos de mistura para formulações de baixa dosagem.

Três variáveis ​​na fabricação contínua foram usadas para avaliar o impacto no RTD em um sistema configurado com um misturador contínuo e uma prensa de comprimidos. A taxa de transferência e as velocidades das pás do quadro de alimentação foram variadas usando 20, 30 e 40 kg / he RPM, respectivamente. Os níveis de altura do chute foram variados em 120, 130 e 140 cm.
Os espectros Raman dos ingredientes individuais são mostrados na Figura 1. O marcador usado para este estudo foi Metformina, mostrado em vermelho. Existem diferenças espectrais óbvias observadas no material traçador em comparação com os excipientes. Quatro misturas diferentes foram estudadas, cujas composições são destacadas na Tabela 1.

Figura 1: Espectros brutos de excipientes e traçadores

Tabela 1: Composições de mistura de calibração

Uma sonda Raman com uma ótica de imersão foi montada na janela de inspeção da estrutura de alimentação para medições de uniformidade da mistura. Os níveis do traçador preditos pelas medições Raman são mostrados na Figura 2. A figura mostra que os níveis foram distribuídos aleatoriamente em 27 execuções durante a aquisição espectral das quatro misturas de calibração contendo a composição variada. Os parâmetros para aquisição Raman empregaram tempos de exposição de 100 ms e 5 varreduras médias para um tempo total de aquisição espectral de 500 ms. Isso garantiu que as informações do processo fossem frequentes e representativas da composição em tempo real das misturas no ponto de medição. Os modelos de calibração PLS foram construídos usando um pré-tratamento de 1ª derivada na faixa espectral de 380-980 cm-1 com três variáveis ​​latentes.

O esquema de manufatura contínua era operado em cada condição avaliada, e o aquisição de dados iniciada uma vez que cada parâmetro tornou-se estável. O traçador (100g) foi introduzido no misturador contínuo para determinar o tempo de residência usando os valores previstos do traçador concentração vs. tempo. As previsões completas para as concentrações do traçador são representadas graficamente na Figura 2. O y eixo representa os níveis previstos de metformina para o concentrações adicionadas (0%, 3%, 6% e 9% p / p).
A legenda à direita descreve o dia e a corrida de para os quais os dados foram derivados. O físico parâmetros e razões de mistura foram alterados em cada executado, evidenciando que o material traçador foi previsto com precisão e precisão, independentemente das condições de fabricação.

Os experimentos de distribuição do tempo de residência foram realizados em um sistema contínuo avaliando diferentes parâmetros de processo. Experimentos realizados durante duas semanas demonstraram que o HyperFlux ™ PRO Plus exibiu a sensibilidade necessária, produzindo a resposta diagnóstica para pequenas alterações de concentração que resultaram da introdução de um marcador de metformina. Esta resposta foi exibida independentemente das condições de fabricação. O sinal traçador pode ser distinguido para os parâmetros avaliados, apesar da baixa concentração. O sistema HyperFlux ™ PRO Plus Raman demonstrou uma resposta consistente durante a extensa avaliação dos parâmetros do processo, que é necessária para a validação dos protocolos de fabricação.

Pesquisa realizada por:
Tornado Spectral Systems e Andres Roman-Ospino do Departamento de Engenharia Química e Bioquímica, Rutgers, The State University of New Jersey, por sua colaboração e contribuição. Andres Roman-Ospino do Departamento de Engenharia Química e Bioquímica, Rutgers, The State University of New Jersey, por sua colaboração e contribuição.